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胃癌(Gastric cancer)（下）

作者: Elwyn C Cabebe

MD Physician Partner, Valley Medical Oncology Consultants; Medical Director of Oncology, Clinical Liason Physician, Cancer Care Committee, Good Samaritan Hospital

5 治疗

5.1 方法注意事项

国家综合癌症网络(NCCN)胃癌早期(Tis或T1)治疗的指南如下[4]：

内镜下黏膜切除或手术是标准的治疗方案

手术完全切除提供了长期生存的可能

若没有残留病变，没有进一步治疗的必要

NCCN对于治疗Ib-IIIc期胃癌的指南如下[4]：

对可切除肿瘤、适合用药的患者，适用术前化疗(1类建议)或术后放化疗

术后放化疗或化疗适用于完成一级D2淋巴结清扫的患者

对无法手术切除的肿瘤，可接受基于氟嘧啶或基于紫杉烷类的放化疗(1类建议)或化疗。

欧洲肿瘤医学学会/欧洲肿瘤外科学会/欧洲肿瘤放射治疗学会(European Society for Medical Oncology/European Society of Surgical Oncology/European Society for Therapeutic Radiology and Oncology, ESMO-ESSO-ESTRO)建议的治疗如下[29]：

必须使用多学科治疗计划；管理团队应包括外科医生、肿瘤医学和放射肿瘤学家、胃肠病学家、放射科医师、病理学家加(若有的话)营养师和护理专家

T1a期胃癌可能适合内镜切除，若肿瘤分化良好、<=2 cm、局限于粘膜、未形成溃疡

对不符合内镜治疗标准的T1肿瘤，开放性手术中的淋巴结清扫可限于胃周围淋巴结，包括局部的N2淋巴结

对T1N0期以上可手术的胃癌，首选的治疗方法是手术加术前和术后化疗

对Ib期以上不接受术前化疗的患者，治疗选择包括辅助性放化疗或化疗

根治性胃切除术的适应症为可手术切除的Ib-Ⅲ期病变，若肿瘤与食管胃连接处的近端大体上可留5 cm (弥漫性肿瘤需8 cm)距离也可行胃次全切除术

对适合治疗的患者，D2淋巴结清扫应该是标准方案

对无法手术或转移性胃癌患者使用姑息性化疗，或若病人不适合治疗时，使用最佳支持治疗

对HER-2阴性病变，通常使用基于铂-氟嘧啶的双药组合治疗方案；三联疗法有争议，但增加蒽环类(如表柔比星/阿霉素)已证明有益

对HER-2阳性患者，建议的化疗为曲妥珠单抗加顺铂或5-氟尿嘧啶或卡培他滨

二线化疗方案包括伊立替康和多西他赛或紫杉醇

对于化疗和放化疗方案的说明，参阅胃癌治疗方案。

5.2外科治疗

通常，大多数美国的外科医生进行全胃切除术(若需要阴性切缘)，对贲门及胃食管交界处肿瘤行食管胃切除术，对胃远端肿瘤行胃次全切除术。

一项比较胃远端肿瘤全胃切除术和次全切除术的随机化试验显示了相似的发病率、死亡率和5年生存率。[30]因为胃周发达的淋巴网络及该肿瘤倾向微扩散，传统教学是试图在原发灶的近端和远端保持5 cm的切缘。

淋巴结清扫术

淋巴结清扫的范围有些争议。许多研究表明淋巴结受累提示预后不良，更积极的手术方式试图清除受累的淋巴结正变得日益普及。两项随机试验比较了以治愈为目的患者D1(胃周淋巴结)和D2(肝、胃左、腹腔、脾动脉及脾门)淋巴结清扫术。这些试验中的最大一个，D2组的术后发病率(43% vs 25%)和死亡率(10%vs 4%)较高。[31,32]

大多数批评者认为，这些研究未揭示两组真正的差异或低估了优点。另外，最近的一项随机试验发现并发症较早期的试验低的多。Degiuli等报道D2和D1切除的并发症率分别为17.9%和12%，差异有统计学意义，且术后死亡率分别为2.2%和3%。[33]

NCCN偏向于建议D2清除术而非D1清除术。[4] 建议了一种保留胰和脾的D2淋巴结清除术，因为它提供了更多分期信息，且可能提供生存优势同时尽可能避免了过多的发病率。

D1胃切除术与较少的吻合口漏有关，术后并发症的发生率较低、再手术率较低、减少住院天数，以及较低的30天死亡率。接受D1胃切除术与D2术式队列的5年生存率相似。[34]

5.3新的辅助化疗

新的辅助化疗降低疾病分期以提高手术切除可能性、在手术前降低微转移的疾病负担、使病人在手术前耐受、确定化疗的敏感性、降低局部和远处复发率、并最终提高生存率。

一项欧洲的随机化试验还证明当患者接受三轮术前化疗(阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶)后手术，术后再接受三轮术后化疗组与单纯手术组相比有生存优势。这样做的好处与美国术后放化疗的优势是可比的。[7]但日本胃癌化疗组未证明新的辅助化疗有显著生存优势。对于术前和术后化疗与术后化疗和放疗的选择仍有争议，正进行的一项美国研究(US Intergroup study, CALGB80101)，将更密切地关注这一问题。

5.4术中放疗

一些作者认为术中放疗(Intraoperative Radiotherapy, IORT)显示了可喜的结果。给予放射治疗的替代方法允许在手术室中一次给予一个高剂量，可避免其他重要结构暴露。

美国国家癌症研究所(NCI)随机化严重切除的Ⅲ/Ⅳ期胃癌患者接受20 Gy的术中放疗或50 Gy的术后外部照射。术中放疗组患者的局部复发被延迟(21个月 vs 8个月)。虽然中位数生存期也较高(21个月 vs 10个月)，该数值未达到统计学显着性。[35]

5.5辅助放疗

Moertel及同事将晚期胃癌患者术后随机化接受放疗40 Gy 或40 Gy放疗加5-FU作为放疗增敏剂，显示联合治疗方案相关的生存改善。[36]英国胃癌组(Brithsh stomach cancer group)报道，与单独手术切除相比，术后接受放疗组的局部复发率较低。[37]最初的胃肠道肿瘤研究组(Gastrointestinal tumor study group)系列的更新结果显示，不能手术切除的胃癌患者接受联合治疗的4年生存率高于单独接受化疗(18% vs 6%)。[38]梅奥临床(Mayo Clinic)中心的研究，患者随机化接受术后放疗加5-FU或单纯手术，接受辅助治疗患者的生存率提高(23% vs 4%)。[39]辅助放射治疗与改善总体和无病生存率相关并减少了局部区域的复发。[40]

5.6辅助化疗

许多随机化临床试验比较了术后化疗和单独手术未显示一致性的生存优势。

最近的meta分析表明可能有统计学上的优势。在一份含13项随机化临床试验的meta 分析，辅助性全身化疗与显著的生存优势相关(死亡的OR为0.80；95%CI，0.66-0.97)。在亚组分析中，一个至少2/3病例有淋巴结阳性的试验有一个优势幅度增大的趋势。[41]

一项Bang等的研究发现，对可手术切除的胃癌患者应考虑D2胃切除术后辅助性卡培他滨联合奥沙利铂治疗；但因担心发病率，D2手术在美国不常用，因此缺乏1级生存优势的证据。[42]

5.7辅助性放化疗

因局部复发常先于全身性转移，部分促使开展一项术后放化疗的研究。在美国的一项随机化的III期研究(Intergroup 0116)显示，与单独手术(整块切除)相比，术后放化疗有生存优势。[6]

在Intergroup 0116试验中，患者有胃或胃食管交界处T3和/或N+腺癌患者随机化接受5-氟尿嘧啶(5-FU)和甲酰四氢叶酸(亚叶酸, LV)和放射治疗或观察。与仅接受观察组相比，接受辅助放化疗的患者显示无病生存率的改善(从32%到49%)，且总体生存率提高(从41%到52%)。该方案被认为是美国的标准治疗方案。

5.8晚期不可切除的肿瘤

许多患者表现为远处转移、癌病、不能切除的肝转移、肺转移、或直接渗透到不能完全切除器官。

在姑息治疗时，放射治疗可为50-75%的患者缓解出血、梗阻和疼痛。缓解的中位数持续时间为4-18个月。手术方案如扩大的局部切除术、胃大部切除术、全胃切除术、简单开腹手术、胃肠吻合和旁路也用于姑息意图的治疗，目的是便于经口摄食和减轻疼痛。

基于铂的化疗，结合如阿霉素/顺铂/5-FU或多西他赛/顺铂/5-FU，代表了当前一线治疗方案。其他积极的疗法包括伊立替康、顺铂和奥沙利铂和伊立替康的其它组合。

基于顺铂化疗方案的结果差强人意，中位数的进展时间为3-4个月和总体生存约6-9个月，尽管报告的反应率高达45%。日本临床医师2007年报道的早期结果提示，氟尿嘧啶S-1单独口服或与顺铂联合的反应率和生存有所改善。[43](S-1联合三个研究型药物：替加氟，一个5-FU的前药；吉莫斯特，一种氟尿嘧啶降解抑制剂；氧嗪酸钾或草酸钾，一种胃肠道不良效应调节剂)这些结果仍待正在欧洲和北美进行的研究来证实。

对转移性胃癌，NCCN建议姑息性化疗或进入临床试验。2014年4月，FDA批准的血管生成抑制剂雷莫芦单抗(ramucirumab, Cyramza)治疗无法手术切除或转移性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌，用于含氟嘧啶或铂化疗方案之后。[44]该药也可用于单药治疗。

批准是基于两项临床试验。一项355例患者的研究显示，与接受安慰剂者相比，使用雷莫芦单抗治疗的患者(患者的2/3)有较好的中位数总体生存期(5.2个月 vs 3.8个月)和更好的无进展生存期。第二项研究比较了雷莫芦单抗联合紫杉醇与单独紫杉醇治疗的疗效，接受雷莫芦单抗组的总体生存率改善。雷莫芦单抗最常见的相关不良反应包括腹泻和高血压。[44]

新的治疗策略可能要利用基因特征指导。[45] Kim等报告MYC、EGFR、FGFR2共同过表达预示转移性胃癌对顺铂和氟尿嘧啶治疗的反应不佳。[46]

Ishido等报告，晚期胃癌患者胃切除术后接受S-1化疗，肿瘤内胸苷酸合成酶(TS)mRNA表达是化疗反应性的独立预测因子。在39例术后接受S-1的患者中，TS低表达者无复发生存期和总体生存期显著长于TS高表达者(P值分别为0.021和0.016)，而40例仅接受手术治疗的患者，TS表达与生存期无关。[47]

人表皮生长因子受体2(HER2)的过表达是胃癌预后差的指标。在国际ToGA试验(Trastuzumab with chemotherapy in HER2-positive advanced gastric cancer, 曲妥珠单抗与化疗治疗HER2阳性晚期胃癌)，约22%的晚期胃癌患者的肿瘤中有HER2过表达。在这个III期临床试验中，594例HER2阳性晚期胃癌患者随机化接受单纯的标准化疗或化疗加曲妥珠单抗(Herceptin, 赫赛汀)。曲妥珠单抗组总体生存期为13.8个月，单纯化疗组为11.1个月(危险比[HR]=0.74，P=0.0046)。[48]虽然差异不大，但这组患者2.7个月的总体存活期改善有临床意义，因其预后较差。除了对总体生存率的影响，曲妥珠单抗改善所有的次要终点包括无进展生存期(5.2月提高到6.7月，P=0.002)和总反应率(从34.5%上升到47%，P=0.0017)。

2010年10月，曲妥珠单抗被批准用于HER2过表达的转移性胃癌或胃食管连接部腺癌的治疗。对之前未接受过治疗的转移性胃癌，单抗联合顺铂和卡培他滨或5-氟尿嘧啶给药。曲妥单抗的剂量为初始周期的8 mg/ kg，90分钟内静脉(IV)输注，其后每3周的后续周期为6 mg/kg，30-90分钟内静脉输注。治疗一直持续到病情进展。

最近的一项研究提示，晚期胃癌患者使用辅助化疗方案也可改善生存期。开放标签的随机化CLASSIC(Capecitabine and Oxaliplatin adjuvant study in stomach cancer)试验数据显示，与单纯手术相比，晚期胃癌手术后利用卡培他滨和奥沙利铂(XELOX)治疗，5年死亡风险降低34%。[49,50]

在CLASSIC研究中，II-IIIb期胃癌患者在D2胃切除术后随机分配到单纯手术组或XELOX组治疗8个周期。XELOX组治疗方案包括口服卡培他滨(1000 mg/m2，每个周期的第1-14日每日两次)加上静脉输注奥沙利铂6个月(每个周期的第1天 130 mg/m2)。[49,50]

5年时，与单纯手术组相比，XELOX组的死亡风险降低了34%。[49,50]XELOX组的5年总体生存率更好(78% vs 69%)，5年无病生存率也更好(68% vs 53%)。

贝伐珠单抗，一种抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体在晚期胃癌中使用也进行了评估。AVAGAST试验(Avastin in gastric cancer, AVAGAST)中，774例晚期胃癌患者使用卡培他滨+顺铂+贝伐珠单抗作为一线治疗，表现出一种改进其主要终点(中位数生存期)的趋势，但没有达到统计学显着性(贝伐珠单抗12.1个月 vs 安慰剂化疗10.1个月，HR=0.87，P=0.1)。但其他试验端点都显示贝伐珠单抗组有改善，包括中位数无进展生存期(6.7个月 vs 5.3个月，HR=0.80，P =0.0037)和总体反应率(46.0% vs 37.4%，P=0.0315)。[51]

生物标志物评价作为AVAGAST试验的部分内容，发现两个候选生物标志物可能作为预测贝伐珠单抗响应的指标。患者基线的血浆VEGF-A水平高表现出利于提高总体生存期的趋势(HR=0.72)，患者基线血浆VEGF-A水平低时(HR=1.01；交互作用P=0.07)。患者基线时神经纤维蛋白-1(neuropilin-1)低也表现出对提高总体生存期的趋势(HR=0.75)，患者的神经纤维蛋白-1高表达时(HR=1.07；交互作用P=0.06)。亚组分析表明，两种生物标记物仅对非亚洲地区患者有意义。[52]

5.9咨询/会诊

专家建议在大多数恶性肿瘤管理中可自由获得咨询/会诊，胃癌也不例外。在胃肠病学家、肿瘤外科医生、放射肿瘤学家和肿瘤内科医生作为一个团队，紧密合作。

6 药物治疗

6.1 药物治疗总结

药物治疗的目标是诱导缓解、降低发病率、预防并发症。

6.2抗肿瘤药，抗代谢药

分类小结

抗肿瘤药抑制细胞的生长和增殖。

6.3抗肿瘤药，抗代谢药

氟尿嘧啶(fluorouracil, Adrucil)

氟尿嘧啶类似物。作为单药有S期活性的细胞周期特异性药物且多年来与生化调节剂甲酰四氢叶酸(亚叶酸)联合。作为单药有DNA复制与转录的活性。细胞毒性为非细胞周期特异性。证明是有效的辅助治疗。经典抗代谢类抗癌药，其化学结构类似于内源性DNA或RNA合成的中间体或结构体。5-FU至少通过三种机制抑制细胞生长，最终阻止DNA合成或细胞存活。这些效应依赖于细胞内将5-FU转化为5-FdUMP、5- FUTP、5-FdUMP。5-FdUMP抑制胸苷酸合成酶(DNA合成的关键酶)，导致dUMP累积，后者以错误掺入的方式替代5-FdUTP，导致细胞毒性DNA链断裂从而抑制DNA合成和功能。5-FUTP掺入RNA并干扰RNA加工。

卡培他滨(Xeloda, 希罗达)

5-氟尿嘧啶(5-FU)的氟嘧啶氨基甲酸酯前药。卡培他滨本身无活性。在肝脏和组织水解形成活性部分(氟尿嘧啶)，抑制胸苷合成酶，进一步抑制脱氧尿苷酸甲基化为胸苷酸。该步骤干扰了DNA和较小程度上的RNA的合成。

6.4抗肿瘤类，铂类似物

分类小结

铂化合物抑制细胞生长和增殖。

卡铂

顺铂类似物。这是重金属配位复合物，通过对DNA铂化产生细胞毒效应，类似于烷基化的机制，导致DNA链间和链内交联、抑制DNA复制。可结合蛋白质和含-SH的其它化合物。细胞毒性可以发生于细胞周期的任何阶段，但细胞最容易受损的是在G1和S期。

顺铂

顺铂是一种含铂化合物通过共价结合于DNA产生抗肿瘤药的效果，偏好结合于鸟嘌呤和腺苷的N-7位置。它可与DNA上两个不同位点反应，产生交联。铂络合物还可结合细胞核和胞浆蛋白。

奥沙利铂(Eloxatin, 乐沙定)

顺铂是一种含铂化合物通过共价结合于DNA产生抗肿瘤药的效果，偏好结合于鸟嘌呤和腺苷的N-7。它可与DNA上两个不同位点反应，产生交联。铂络合物还可结合细胞核和胞浆蛋白。

6.5抗肿瘤类，蒽环类

分类小结

蒽环类药物抑制细胞生长和增殖。

表柔比星/阿霉素(Ellence)

阿霉素是一种蒽环类抗生素，抑制DNA和RNA合成。它的作用于整个细胞周期且直接嵌入DNA触发拓扑异构酶II介导的DNA断裂，产生随后的杀细胞活性。

6.6抗肿瘤药，拓扑异构酶抑制剂

分类小结

拓扑异构酶抑制剂抑制细胞的生长和增殖。

伊立替康(Camptosar)

喜树碱的半合成衍生物，从喜树中提取的生物碱。原药形式无活性。由羧酸酯酶转化为它的活性代谢产物SN-38。SN-38结合到拓扑异构酶-DNA复合体并稳定其结构，防止由拓扑异构酶I裂解后DNA解离，抑制DNA复制。

6.7抗肿瘤类，抗微管(紫杉烷类)

分类小结

抗微管药物抑制细胞的生长和增殖。

紫杉醇

紫杉烷单独或与其他药物组合已证明其在激素难治性前列腺癌的疗效。作用机制是微管蛋白聚合和微管稳定。

6.8抗肿瘤药，抗HER2抗体

分类小结

单克隆抗体是一种特异性靶向肿瘤细胞的给药方式，降低化疗的全身性副作用，同时也是比常规形式的化疗药更有效。

曲妥珠单抗(Herceptin, 赫赛汀)

曲妥单抗是一种单克隆抗体，结合到人表皮生长因子受体2蛋白(HER-2)的胞外域。它抑制过表达HER2蛋白细胞的增殖。

6.9抗肿瘤，血管内皮生长因子抑制剂

分类小结

血管内皮生长因子抑制剂减少肿瘤血管和生长。

雷莫芦单抗(Ramucirumab, Cyramza)

雷莫芦单抗是一种单克隆抗体，抑制血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)的活化。与VEGFR2结合的亲和力高，阻止了其与VEGF配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的结果。

7 随访

7.1 预防

饮食包括水果和蔬菜富含维生素C可能有保护作用。一份包含8个试验的综述发现，使用阿司匹林减少癌症引起的死亡。观察到胃癌有5年以上潜伏期。[53]

7.2并发症

在过去40年，胃癌手术后30日内的直接死亡率已被大幅降低。大多数大型医疗中心报告直接死亡率为1-2%。

早期术后并发症包括吻合失败、出血、肠梗阻、吻合处中转失败、胆囊炎(通常隐匿败血症没有定位标志)、胰腺炎、肺部感染和血栓栓塞。吻合口漏可能需要进一步手术。

晚期的迟机械生理性并发症包括倾倒综合征、维生素B12缺乏、返流性食管炎、骨疾病特别是骨质疏松症。胃切除术后的病人往往有免疫缺陷，若按测定的母细胞反应和皮肤迟发性超敏反应。

7.3预后

不幸的是只有少数胃癌患者可通过手术切除治愈。大多数患者会复发。

治疗失败的模式

一些研究调查了单独手术切除治疗失败的模式完全取决于体检、实验室检查和影像检查的研究可能高估了患者远期治疗失败的比例，低估了局部治疗失败的发生率，这一点更难定量。

一个明尼苏达大学的再次手术的研究可能提供了疾病生物学一种更准确的理解。在该研究中的患者，研究者在初次手术6个月后再次手术探查并仔细记录了疾病扩散的方式。总的局部区域失败率接近67%。54%病例在胃部复发，42%病例在区域淋巴结复发。约26%的患者有远处转移的证据。失败的模式包括局部肿瘤再生、瘤床复发、区域淋巴结复发、远处转移(如血行转移和腹膜扩散)。胃食管交界处原发性肿瘤倾向于转移到肝脏和肺部。累及食道的病变转移到肝脏。[54]

8 参考文献(略)

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胃癌(Gastric cancer)（下）

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